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ch05_rdkit.asciidoc

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5章: RDKitで構造情報を取り扱う

jupyter

この章ではRDKitを使って分子の読み込みの基本を覚えます。

SMILESとは

Simplified molecular input line entry system(SMILES)とは化学構造を文字列で表現するための表記方法です。 詳しくはSMILES Tutorialで説明されていますが、例えばc1ccccc1は6つの芳香族炭素が最初と最後をつないでループになっている構造、つまりベンゼンを表現していることになります。

構造を描画してみよう

SMILESで分子を表現することがわかったので、SMILESを読み込んで分子を描画させてみましょう。まずはRDKitのライブラリからChemクラスを読み込みます。二行目はJupyter Notebook上で構造を描画するための設定です。

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem.Draw import IPythonConsole
from rdkit.Chem import Draw

RDKitにはSMILES文字列を読み込むためにMolFromSmilesというメソッドが用意されていますので、これを使い分子を読み込みます。

mol = Chem.MolFromSmiles("c1ccccc1")

続いて構造を描画しますが、単純にmolを評価するだけで構造が表示されます。

mol

図のように構造が表示されているはずです。

Depict benzene

上のように原子を線でつなぎ構造を表現する方法（構造式）と、SMILES表記はどちらも同じものを表現しています。構造式は人が見てわかりやすいですが、SMILESはASCII文字列で表現されるのでより少ないデータ量で表現できるというメリットがあります。

Note
 文字列で表現できるということは、文字列生成アルゴリズムを応用することで新規な化学構造を生成することも可能ということです。この内容に関しては12章で詳しく説明します。

複数の化合物を一度に取り扱うには？

複数の化合物を一つのファイルに格納する方法にはいくつかありますが、sdというファイル形式を利用するのが一般的です。sdファイルということで、ファイルの拡張子は.sdfとなることが多いです。

sdfとは？

MDL社で開発された分子表現のためのフォーマットにMOL形式というものがあります。このMOL形式を拡張したものがSDファイルです。具体的にはMOL形式で表現されたものを$$$$という行で区切ることにより、複数の分子を取り扱えるようにしてあります。

MOL形式は分子の三次元座標を格納することができ二次元だけでなく立体構造を表現できる点はSMILESとの大きな違いです。

sdファイルをChEMBLからダウンロードする

4章を参考にChEMBLのトポイソメラーゼII阻害試験(CHEMBL669726)の構造データをsdfファイル形式でダウンロードします。

NOTE

具体的な手順はリンクのページを開いて、検索フォームにCHEMBL669726を入力すると検索結果が表示されるので、Compoundsタブをクリックします。その後、全選択してSDFでダウンロードするとgzip圧縮されたsdfがダウンロードされるので、gunzipコマンドまたは適当な解凍ソフトで解凍してください。それをch05_compounds.sdfという名前で保存します。

RDKitでsdfを取り扱う

RDKitでsdfファイルを読み込むにはSDMolSupplierというメソッドを利用します。複数の化合物を取り扱うことになるのでmolではなくmolsという変数に格納していることに注意してください。どういう変数を使うかの決まりはありませんが、見てわかりやすい変数名をつけることで余計なミスを減らすことは心がけるとよいでしょう。

mols = Chem.SDMolSupplier("ch05_compounds.sdf")

何件の分子が読み込まれたのか確認します。数を数えるにはlenを使います。

len(mols)

34件でした。

分子の構造を描画する

forループを使って、ひとつずつ分子を描画してもいいですが、RDKitには複数の分子を一度に並べて描画するメソッドが用意されているので、今回はそちらのMolsToGridImageメソッドを使います。なお一行に並べる分子の数を変更するにはmolsPerRowオプションで指定します

Draw.MolsToGridImage(mols)
MolsToGridImage
(おまけ)

参考までにループを回すやりかたも載せておきます。

from IPython.core.display import display
for mol in mols:
    display(mol)

ヘテロシャッフリングをしてみる

jupyter

創薬の化合物最適化ブロジェクトで、分子の形を変更しないで化合物の特性を変えたいということがあります。このような場合、芳香環を形成する炭素、窒素、硫黄、酸素などの原子種を入れ替えることでより良い特性の化合物が得られることがありますがこのようにヘテロ原子(水素以外の原子)を入れ替えるアプローチをヘテロシャッフリングといいます。

ヘテロシャッフリングを行うことで、活性を維持したまま物性を変化させて動態を良くする、活性そのものを向上させる、特許クレームの回避といった効果が期待できます。

少しの構造の違いが選択性や薬物動態が影響を与える有名な例として、Pfizer社のSildenafilとGSK社のVardinafilが挙げられます。

二つの構造を比較すると中心の環構造部分の窒素原子の並びが異なっているだけで極めて似ています。両分子は同じ標的蛋白質を阻害しますが、その活性や薬物動態は異なります。

check structures

上記の画像を生成するコードを示します。単にDraw.MolsToGridImageを適用するのではなく Core構造をベースにアライメントしていることとDraw.MolToGridImageのオプションにlegendsを与え、分子名を表示していることに注意してください。

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem
from rdkit.Chem.Draw import IPythonConsole
from rdkit.Chem import Draw
from rdkit.Chem import rdDepictor
from rdkit.Chem import rdFMCS
from rdkit.Chem import TemplateAlign
IPythonConsole.ipython_useSVG = True
rdDepictor.SetPreferCoordGen(True)

sildenafil = Chem.MolFromSmiles('CCCC1=NN(C)C2=C1NC(=NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1')
vardenafil = Chem.MolFromSmiles('CCCC1=NC(C)=C2N1NC(=NC2=O)C1=C(OCC)C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1')
rdDepictor.Compute2DCoords(sildenafil)
rdDepictor.Compute2DCoords(vardenafil)
res = rdFMCS.FindMCS([sildenafil, vardenafil], completeRingsOnly=True, atomCompare=rdFMCS.AtomCompare.CompareAny)
MCS = Chem.MolFromSmarts(res.smartsString)
rdDepictor.Compute2DCoords(MCS)

TemplateAlign.AlignMolToTemplate2D(sildenafil, MCS)
TemplateAlign.AlignMolToTemplate2D(vardenafil, MCS)
Draw.MolsToGridImage([sildenafil, vardenafil], legends=['sildenafil', 'vardenafil'])

ヘテロシャッフルした分子を生成するためにHeteroShuffleというクラスを定義します。オブジェクトの生成にはシャッフルしたい分子と変換したい部分構造（Core）を与えます。クラス内のコードではまず、分子をCoreで切断し、Coreとそれ以外に分けます。CoreのAromatic原子で、置換基がついてない原子のみが置換候補になります。シャッフル後のCoreとCore以外のパーツを再結合するための反応オブジェクトを生成するメソッドがmake_connectorです。このメソッドで作られた反応オブジェクトを利用してre_construct_molで分子を再構築しています。

考えられる原子の組み合わせを構築するために、itertools.productに、候補原子（C, S, N, O）の原子番号と、環を構成する原子数target_atomic_numsを与えます。その後に分子として生成できないものは排除するのでここでは考えられる全部の組み合わせを出します。

import copy
import itertools

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem


class HeteroShuffle():

    def __init__(self, mol, query):
        self.mol = mol
        self.query = query
        self.subs = Chem.ReplaceCore(self.mol, self.query)
        self.core = Chem.ReplaceSidechains(self.mol, self.query)
        self.target_atomic_nums = [6, 7, 8, 16]

    def make_connectors(self):
        n = len(Chem.MolToSmiles(self.subs).split('.'))
        map_no = n+1
        self.rxn_dict = {}
        for i in range(n):
            self.rxn_dict[i+1] = AllChem.ReactionFromSmarts('[{0}*][*:{1}].[{0}*][*:{2}]>>[*:{1}][*:{2}]'.format(i+1, map_no, map_no+1))
        return self.rxn_dict

    def re_construct_mol(self, core):
        '''
        re construct mols from given substructures and core
        '''
        keys = self.rxn_dict.keys()
        ps = [[core]]
        for key in keys:
            ps = self.rxn_dict[key].RunReactants([ps[0][0], self.subs])
        mol = ps[0][0]
        try:
            smi = Chem.MolToSmiles(mol)
            mol = Chem.MolFromSmiles(smi)
            Chem.SanitizeMol(mol)
            return mol
        except:
            return None

    def get_target_atoms(self):
        '''
        get target atoms for replace
        target atoms means atoms which don't have anyatom(*) in neighbors
        '''
        atoms = []
        for atom in self.core.GetAromaticAtoms():
            neighbors = [a.GetSymbol() for a in atom.GetNeighbors()]
            if '*' not in neighbors and atom.GetSymbol() != '*':
                atoms.append(atom)
        print(len(atoms))
        return atoms

    def generate_mols(self):
        atoms = self.get_target_atoms()
        idxs = [atom.GetIdx() for atom in atoms]
        combinations = itertools.product(self.target_atomic_nums, repeat=len(idxs))
        smiles_set = set()
        self.make_connectors()
        for combination in combinations:
            target = copy.deepcopy(self.core)
            for i, idx in enumerate(idxs):
                target.GetAtomWithIdx(idx).SetAtomicNum(combination[i])
            smi = Chem.MolToSmiles(target)
            target = Chem.MolFromSmiles(smi)
            if target is not None:
                n_attachment = len([atom for atom in target.GetAtoms() if atom.GetAtomicNum() == 0])
                n_aromatic_atoms = len(list(target.GetAromaticAtoms()))
                if target.GetNumAtoms() - n_attachment == n_aromatic_atoms:
                    try:
                        mol = self.re_construct_mol(target)
                        if check_mol(mol):
                            smiles_set.add(Chem.MolToSmiles(mol))
                    except:
                        pass
        mols = [Chem.MolFromSmiles(smi) for smi in smiles_set]
        return mols

上のコードで使われているcheck_molという関数はc1coooo1のような６員環の構造もAromaticだと判定されてしまうのでそれを避けるために使っています。O, Sが許容されるのは５員環のヘテロ芳香環のみにしました。

def check_mol(mol):
    arom_atoms = mol.GetAromaticAtoms()
    symbols = [atom.GetSymbol() for atom in arom_atoms if not atom.IsInRingSize(5)]
    if not symbols:
        return True
    elif 'O' in symbols or 'S' in symbols:
        return False
    else:
        return True

実際に使ってみます。

# Gefitinib
mol1 = Chem.MolFromSmiles('COC1=C(C=C2C(=C1)N=CN=C2NC3=CC(=C(C=C3)F)Cl)OCCCN4CCOCC4')
core1 = Chem.MolFromSmiles('c1ccc2c(c1)cncn2')
#  Oxaprozin
mol2 = Chem.MolFromSmiles('OC(=O)CCC1=NC(=C(O1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1')
core2 =  Chem.MolFromSmiles('c1cnco1')

元の分子

query 
ht = HeteroShuffle(mol1, core1)
res = ht.generate_mols()
print(len(res))
Draw.MolsToGridImage(res, molsPerRow=5)

Gefitinibを入力とした場合の変換結果の一部です。芳香環を形成する原子が元の化合物から変化した分子が出力されています。 また、Coreで指定したキナゾリン部分のみが変換されています。

res1 
ht = HeteroShuffle(mol2, core2)
res = ht.generate_mols()
print(len(res))
Draw.MolsToGridImage(res, molsPerRow=5)

Oxaprozinを入力とした場合の変換結果です。こちらは中心に、オキサゾールと呼ばれる5員環構造を有してます。５員環を形成する芳香環にはチオフェン、フランなどのように窒素や酸素を含むものもあります。以下の例でもS、Oが5員環の構成原子に含まれている分子が出力されています。

res2

どうでしょうか。二つの分子の例を示しました。一つ目の例、Gefitinibは、分子を構成する芳香環が、キナゾリンとベンゼンでした。キナゾリンは、ベンゼンとピリミジンという二つの６員環が縮環した構造です。６員環をベースに構成される芳香環を形成する原子の候補は炭素と窒素になります。（ピリリウムイオンなど電荷を持つものも考慮すれば酸素や硫黄も候補になりますが、通常このような構造をDrug Designで使うことは少ないので今回の説明からは外しています。複素環式化合物の説明） Oxaprozinはオキサゾールを有しています。５員環の芳香環を形成する原子の候補は炭素、窒素、硫黄、酸素が挙げられます。このような分子の場合の例として紹介しました。 いずれのケースでも上記のコードでヘテロ原子がシャッフルされたものが生成されています

Tip
 2018.03.1 以降のRDKitではEnumerateHeterocyclesというメソッドが実装されているので上記のコードを書かずともヘテロシャッフルを容易に行うことができます。また、全部の芳香族原子を変換の対象にしたくないという場合があるかと思います。その時は、除外したい原子に_protectedという属性持たせておくと良いです。実際の例をコードで見てみましょう。 
# EnumerateHeterocyclesはジェネレーターを返します。これは組み合わせが多くリストで返すとメモリを多く消費するためです。以下の例ではわかりやすくするためリストに変換しています。
from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import EnumerateHeterocycles
from rdkit.Chem.Draw import IPythonConsole
from rdkit.Chem import Draw
from rdkit.Chem import AllChem
import copy
omeprazole = Chem.MolFromSmiles('CC1=CN=C(C(=C1OC)C)CS(=O)C2=NC3=C(N2)C=C(C=C3)OC')
enumerated_mols = EnumerateHeterocycles.EnumerateHeterocycles(omeprazole)
enumerated_mols = [m for m in enumerated_mols]
print(len(enumerated_mols))
# 384
Draw.MolsToGridImage(enumerated_mols[:6], molsPerRow=3)
res3 
# 今度は56縮環部分は保護してみます。
ringinfo = omeprazole.GetRingInfo()
ringinfo.AtomRings()
# ((1, 6, 5, 4, 3, 2), (14, 13, 17, 16, 15), (18, 19, 20, 21, 15, 16))
protected_omeprazole = copy.deepcopy(omeprazole)
for idx in ringinfo.AtomRings()[1]:
    atom = protected_omeprazole.GetAtomWithIdx(idx)
    atom.SetProp("_protected", "1")
for idx in ringinfo.AtomRings()[2]:
    atom = protected_omeprazole.GetAtomWithIdx(idx)
    atom.SetProp("_protected", "1")
enumerated_mols2 = EnumerateHeterocycles.EnumerateHeterocycles(protected_omeprazole)
enumerated_mols2 = [m for m in enumerated_mols2]
print(len(enumerated_mols2))
# 4
Draw.MolsToGridImage(enumerated_mols2)
res4
ヘテロシャッフリングについてもう少し詳しく

J. Med. Chem. 2012, 55, 11, 5151-5164ではPIM-1キナーゼ阻害剤におけるNシャッフリングの効果をFragment Molecular Orbital法という量子化学的なアプローチを使って検証しています。さらにJ. Chem. Inf. Model. 2019, 59, 1, 149-158ではAsp–Arg塩橋とヘテロ環のスタッキングのメカニズムを量子化学計算により探っており、置換デザインの指標になりそうです。

また、バイオアベイラビリティ改善のためにヘテロシャッフリングを行った例としてはJ. Med. Chem. 2011, 54, 8, 3076-3080があります。